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quarta-feira, 5 de maio de 2010

Síndrome de Hunter













Sobre a síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose tipo II
O que é a síndrome de Hunter?


A síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose tipo I (MPS II) é uma doença genética hereditária, ligada ao cromossomo X, da classe das doenças de depósito lisossômico (DDLs). Atinge principalmente as pessoas do sexo masculino. É causada pela deficiência de uma enzima chamada iduronato-2-sulfatase. A doença interfere na capacidade do organismo em quebrar e reciclar determinadas substâncias conhecidas como mucopolissacarídeos ou glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, resultando em disfunção orgânica multissistêmica. À medida que os GAGs se acumulam nas células de todo o corpo, os sinais da síndrome de Hunter tornam-se mais visíveis.

As manifestações são diversas como alterações faciais, cabeça com volume maior, abdômen aumentado, perda auditiva, comprometimento das válvulas do coração levando a um declínio da função cardíaca, obstrução das vias respiratórias, apnéia do sono, aumento do fígado e do baço. Pode ainda afetar a mobilidade pelo acúmulo de GAGs nas articulações (as "juntas"). Em alguns casos pode haver comprometimento do sistema nervoso central.

Nem todas as pessoas atingidas pela síndrome são afetadas da mesma maneira. Contudo, a doença é sempre grave, progressiva, crônica e, se não diagnosticada e tratada em tempo, pode levar à morte. Vale lembrar que na MPS II a criança apresenta-se normal ao nascer. Entretanto, nos dois primeiros anos de vida, a progressão da doença é muito rápida. Estima-se que o tempo para o diagnóstico a partir do aparecimento dos primeiros sinais e sintomas é de 7 anos. Se a doença não for diagnosticada e tratada precocemente, a expectativa de vida para os portadores da síndrome é de aproximadamente 15 anos.

Um pouco de história

A MPS foi descrita pela primeira vez na história pelo médico canadense Dr. Charles Hunter em 1917. Anos depois, concluiu-se que a doença apresenta sete variações diferentes. Nota-se nos pacientes a ausência ou insuficiência de enzimas responsáveis pela quebra dos mucopolissacarídeos, daí o nome mucopolissacaridose. No caso da mucopolissacaridose tipo II, por ser ligada ao cromossomo X, a síndrome atinge, sobretudo os homens e muito raramente as mulheres. A incidência é de 1 em cada 155 mil meninos nascidos vivos.

LINHA DO TEMPO - MPS II

1917 – A doença é descrita pela primeira vez pelo professor de medicina Charles Hunter, em Manitoba, Canadá;

1952 – Pela primeira vez na descrição da doença, é reconhecido o acúmulo de mucopolissacarídeos nos pacientes com a síndrome;

1964 – É definido que a doença é causada por um defeito de uma enzima;

1965 – Culturas de células de pacientes de Hunter mostram o acúmulo de mucopolissacarídeos;

1971 – Acreditou-se que a enzima defeituosa seria a sulfatase;

1974 – Determinou-se que a enzima defeituosa nos pacientes de Hunter era iduronato-2-sulfatase (I2S);

1999 – Concedida a patente aos EUA baseada no trabalho do médico Dr. John Hopwood (WCH, Adelaide, Austrália) que clonou o gene cDNA para a produção da enzima I2S;

2000 – A empresa de biotecnologia TKT registrou IND para iniciar os testes clínicos da enzima I2S para a síndrome de Hunter;

2001 - A TKT inicia a Fase I/II dos testes clínicos em 12 pacientes de Hunter;
2002 - TKT obtém o status de “droga órfã” na Europa e nos EUA para a I2S e completa as fases I/II com sucesso;

2003 - TKT inicia estudo clínico piloto;

2005- Shire compra TKT e cria a unidade Shire Human Genetic Therapies. A idursulfase é aprovada pelo Food and Drug Administration e usada por centenas de pacientes nos EUA, Europa, países da Ásia e América Latina.


Diagnóstico

Atualmente, o principal entrave para o diagnóstico e para o tratamento de pacientes portadores da síndrome de Hunter e de doenças genéticas incomuns, é o desconhecimento por parte dos médicos e profissionais de saúde em geral, o que acarreta em um diagnóstico tardio e, muitas vezes, errôneo da doença. Isto se deve ao fato dos sintomas apresentados pelos pacientes são facilmente confundidos com doenças comuns em crianças.

Existem dois métodos disponíveis para diagnosticar a síndrome de Hunter. O primeiro e mais utilizado é um exame de urina para investigar os níveis dos glicosaminoglicanos (GAGs). Este é apenas o primeiro passo na investigação da doença. A confirmação exata da síndrome só é feita com um teste para medir a atividade enzimática a partir do sangue ou da pele do paciente.

A genética da síndrome de Hunter

Quase todas as células do corpo humano têm 46 cromossomos, sendo 23 derivados de cada um dos pais. O gene que codifica a produção do I2S está localizado no cromossomo X. As pessoas do sexo feminino têm dois cromossomos X, um herdado do pai e outro da mãe; já as pessoas do sexo masculino têm um cromossomo X herdado da mãe e um cromossomo Y herdado do pai. Se um indivíduo tiver a cópia anormal do gene para I2S desenvolverá a síndrome de Hunter.

A síndrome de Hunter tem um padrão de herança ligado ao cromossomo X. A mãe portadora passará o gene com a mutação codificador I2S, com uma probabilidade de 50% a cada gestação. O pai com síndrome de Hunter passará o gene com a mutação para todas as suas filhas, mas não passará para nenhum dos filhos.


A bioquímica da síndrome de Hunter

O corpo humano depende de uma ampla gama de reações bioquímicas para manter suas funções vitais, inclusive para produzir energia, crescer e se desenvolver, para as comunicações dentro do corpo e proteção contra infecções. Outra função crítica é a quebra de biomoléculas grandes. É aí que reside a base do problema da síndrome de Hunter (MPS II) e de outras doenças de depósito lisossômico.

A bioquímica da síndrome de Hunter é relacionada a um problema em uma parte do tecido conjuntivo conhecido como matriz extracelular. A matriz é constituída por vários açúcares e proteínas e ajuda a formar a estrutura arquitetônica de suporte do organismo. A matriz circunda as células do organismo como uma malha organizada e funciona como um adesivo que mantém as células do organismo juntas. Um dos componentes da matriz extracelular é uma molécula denominada proteoglicano. Como muitos componentes do corpo, os proteoglicanos precisam ser quebrados e substituídos. Quando o organismo quebra os proteoglicanos, um dos produtos resultantes são os mucopolissacarídeos, também conhecidos como GAGs. Existem vários tipos de GAG, cada um localizado em determinados locais do organismo.

Na síndrome de Hunter, o problema reside na quebra de dois GAG: o dermatan sulfato e o heparan sulfato. A primeira etapa da quebra do dermatan sulfato e do heparan sulgato requer a enzima lisossômica I2S. Em pessoas acometidas pela síndrome de Hunter, essa enzima está parcial ou completamente inativa. Como consequência, os GAGs se acumulam nas células de todo o corpo, em particular nos tecidos que contêm dermatan e heparan sulfato. Como consequência desse acúmulo, ocorrem interferências no modo de funcionamento de determinadas células e órgãos, o que ocasiona uma série de sintomas graves. A taxa de acúmulo de GAG não é a mesma para todas as pessoas com a síndrome de Hunter, o que leva ao surgimento de um série de problemas médicos.


Sobre o tratamento

Várias tentativas foram realizadas para auxiliar o organismo a produzir enzimas I2S normais. Essas tentativas incluíram a transferência de células do sangue, de membranas amnióticas, da medula óssea e transplante de sangue do cordão umbilical de indivíduos não afetados para portadores da síndrome de Hunter. Porém não foi possível comprovar a melhora no estado clínico dos pacientes no longo prazo. Apesar do transplante de células da medula óssea em pacientes com formas graves de MPS tipo I ter relativo grau de sucesso quando realizado precocemente, para a MPS II a técnica não apresentou resultados satisfatórios, sendo portanto não indicada rotineiramente. Terapias de suporte, incluindo fonoaudiologia, fisioterapia e certos procedimentos cirúrgicos podem ser úteis.

A terapia que trata a causa da doença, a falta da enzima I2S, está aprovada em diversos países. A terapia de reposição enzimática (TRE) é uma abordagem para o tratamento da síndrome de Hunter, a qual envolve a reposição da enzima deficiente por infusões intravenosas em pessoas acometidas pela doença. Vários estudos demonstraram que os pacientes tratados com esta enzima apresentam melhora significativa do quadro clínico da doença quando tratados com a TRE.

Síndrome de Hunter

SOBRE A SÍNDROME DE HUNTER OU MUCOPOLISSACARIDOSE TIPO II

O que é mucopolissacaridose ?

A síndrome de Hunter ou mucopolissacaridose tipo II (MPSII) é uma doença genética, hereditária, ligada ao cromossomo X, da classe das doenças de depósito lisossômico (DDLs). É causada pela deficiência de uma enzima chamada iduronato-2-sulfatase. A deficiência ou ausência desta enzima leva ao acúmulo dos glicosaminoglicanos (GAGs) no lisossomo, resultando em disfunções orgânicas multissistêmicas.

A MPS foi descrita pela primeira vez na história pelo médico canadense Dr. Charles Hunter, em 1917. Anos depois, conclui-se que a doença apresenta sete variações diferentes. Nota-se nos pacientes a ausência ou a insuficiência de enzimas responsáveis pela quebra dos mucopolissacarídeos, daí o nome “mucopolissacaridose”.

Quais são os principais sinais e sintomas?

As manifestações são diversas como alterações faciais, cabeça com volume maior, abdômen aumentado devido ao aumento do volume do fígado e do baço, perda auditiva, comprometimento das válvulas do coração levando a um declínio da função cardíaca, obstrução das vias respiratórias, apnéia do sono, entre outros.

Outro sintoma muito importante é a restrição da mobilidade, devido ao acúmulo de substâncias nas juntas. Em alguns casos pode haver comprometimento do sistema nervoso central. Nem todas as pessoas atingidas pela síndrome são afetadas da mesma maneira. Contudo, a doença é sempre grave, progressiva, crônica e se não diagnosticada e tratada em tempo pode levar à morte. Vale lembrar que na MPS II a criança apresenta normalidade ao nascer. Entretanto nos dois primeiros anos de vida a progressão é muito rápida.


Quantas pessoas são atingidas pela síndrome ?
Por ser ligada ao cromossomo X a síndrome atinge os homens, muito raramente mulheres. A incidência da MPS II é de aproximadamente um em cada 155 mil nascidos. No Brasil, historicamente, já foram detectados cerca de 200 pacientes. No mundo estima-se que foram diagnosticados cerca de 2 mil portadores da síndrome. Só nos EUA são 500 os pacientes de MPS II.

Como é feito o diagnóstico ?
Atualmente, o principal entrave para o tratamento de pacientes portadores da síndrome de Hunter é o desconhecimento a respeito da doença, o leva ao diagnóstico tardio e muitas vezes errôneo da doença. Isto porque os sintomas apresentados pelos pacientes são facilmente confundidos com doenças comuns em crianças.

Existem dois métodos disponíveis para diagnosticar a MPS II. O primeiro e mais utilizado é um exame de urina para investigar os níveis dos glicosaminoglicanos (GAGs). Este é apenas o primeiro passo na investigação da doença. A confirmação exata da síndrome só é feita com um teste para medir a atividade enzimática a partir do sangue ou da pele do paciente.

Como a síndrome de Hunter é herdada ?

Quase todas as células do corpo humano têm 46 cromossomos, sendo 23 derivados de cada um dos pais. O gene que codifica a produção do I2S está localizado no cromossomo X. As pessoas do sexo feminino têm dois cromossomos X, um herdado do pai e um da mãe; já as pessoas do sexo masculino têm um cromossomo X herdado da mãe e um cromossomo Y herdado do pai. A síndrome de Hunter tem um padrão de herança ligado ao cromossomo X. A mãe portadora do gene defeituoso irá passar a mutação com uma probabilidade de 50% a cada gestação. O pai com a síndrome de Hunter transmitirá o gene defeituoso para todas as suas filhas e não irá passar para nenhum dos seus filhos.

Se um indivíduo tiver a cópia anormal do gene para I2S, ele desenvolverá a síndrome de Hunter. Uma pessoa do sexo masculino pode herdar uma cópia anormal do gene para I2S de duas formas diferentes. A mais freqüente é quando a mãe dele é uma portadora, ou seja, ela tem um gene normal e um anormal para I2S e transmite o gene anormal a ele. No entanto, pode ocorrer uma mutação no gene I2S de seu cromossomo X durante a formação da célula-ovo e esperma. Neste segundo caso, a mãe não é uma portadora e o risco de ocorrer novamente uma mutação espontânea em seu futuro irmão, embora seja muito baixo, não chega a ser nula. As mulheres podem portar uma cópia anormal do gene para I2S e em geral não são afetadas. Embora incomum, já foram relatados casos de Hunter em mulheres e normalmente a doença é mais branda.


Síndrome de Hunter
Informações gerais Sintomas Tratamento Prevenção

Nomes alternativos:
mucopolissacaridose tipo II

Definição:
Doença de depósito hereditária na qual o acúmulo de mucopolissacarídeos nos tecidos corporais resulta em danos.

Causas, incidência e fatores de risco:

A síndrome de Hunter é uma doença herdada ligada ao cromossomo X. As mulheres que apresentam um cromossomo X normal e um cromossomo X defeituoso estão livres da doença. Os homens que apresentam um defeito no cromossomo X desenvolvem a síndrome. A anormalidade que causa esta síndrome é a falta da enzima iduronato sulfatase. Em razão de sua ausência, os mucopolissacarídeos se acumulam em vários tecidos do corpo, causando danos.

As crianças afetadas podem desenvolver um início prematuro da doença tipo (A) logo após os 2 anos de idade, o que causa um aumento do crânio, características faciais grosseiras, retardo mental profundo, espasticidade, rigidez e comportamento agressivo. O início tardio tipo (B) causa sintomas mais leves.

Sintomas:
Forma juvenil (inicial, A):
deterioração mental;
retardo mental grave;
comportamento agressivo;
hiperatividade.

Tardia (B):
deficiência mental leve.

Ambas (A e B):
características faciais grosseiras;
cabeça grande (macrocefalia);
rigidez das articulações;
aumento de cabelo (hipertricose);
surdez (progressiva).

Sinais e exames:
hepatomegalia;
esplenomegalia;
hérnia inguinal;
espasticidade;
contraturas das articulações;
excreção de heparan sulfato e dermatan sulfato na urina.

Os exames que podem indicar a presença desta distúrbio incluem:
urina para heparan sulfato e dermatan sulfato;
estudo enzimático, diminuição de iduronato sulfatase (podem ser estudados no soro, nos glóbulos brancos, nos fibroblastos).

Tratamento:
Não há tratamento específico para a síndrome de Hunter. Os problemas individuais devem ser tratados separadamente.

Expectativas (prognóstico):
A expectativa de vida para a forma prematura (A) vai do final da adolescência até pouco mais de 20 anos.

Complicações:
obstrução das vias respiratórias na forma tardia (B).


Solicitação de assistência médica:
Solicite assistência médica se você ou seu filho manifestarem um grupo destes sintomas, ou se você souber que é portador genético e estiver pensando em ter filhos.


Prevenção:
Recomenda-se o aconselhamento genético aos futuros pais que possuam qualquer antecedente familiar desta síndrome.


Síndrome de Hunter

Fácies grosseiras, deficiência no crescimento, rigidez articular, (entre 2 e 4 anos) e córneas transparentes.

Hunter descreveu em 1917 em dois irmãos, sendo um moderado e o outro grave, baseando-se na idade de início e o grau de envolvimento do SNC com a rapidez de sua deterioração.

Anormalidades

Início entre 2 e 4 anos de idade com crescimento deficiente de 1 a 4 anos com estatura do adulto variando entre 1,20 a 1,50m.

Seu desempenho apresenta deterioração neurológica entre o 2º e o 5º ano de idade podendo chegar à deficiência mental severa com o comportamento hiperativo, agressivo e espasticidade; apresenta "endurecimento" dos traços fisionômicos, lábios grossos e macrocefalia.

As contraturas e rigidez acompanham as articulações, trazendo mãos em garra e alargamento ósseo.

Existem outras possibilidades de comprometimento com hérnias inguinais, secreção da mucosa nasal, perda progressiva da audição, erupção dentária tardia e voz rouca.

Anormalidades ocasionais
Diarréia, lesões cutâneas nodulares sobre a área escapular e braços, cifose, pé cavo, osteoartrite na cabeça do fêmur, pigmentação retiniana, insuficiência cardíaca congestiva e oclusão coronariana, hidrocefalia obstrução das vias aéreas e convulsões.

Diferenças importantes em contraste com a síndrome de Huler:

Córnea transparente;
Não afeta sexo feminino;
Inicio mais gradual das alterações;
Giba menos severa.

História

Apresenta um declínio gradual da taxa de crescimento entre o 2º e o 6º ano. A surdez torna-se evidente entre o 2º e 3º ano.

As complicações neurológicas mais graves ocorrem num período mais tardio, assim a morte pode ocorrer até os 15 anos de idade acarretando por complicações cardíacas decorrentes de fatores valvulares, miocárdicos e isquêmicos bem como obstrução das vias respiratórias pela macroglossia, faringe deformada, pescoço curto e grosso com deformação gradual com colapso da traquéia.

Etiologia

O defeito primário é a deficiência de induronato - sulfatose, o qual pode ser medido nos leucócitos periféricos. O excesso de sulfato de heparan e de sulfato de condroitina é observado na urina. O gene da síndrome de Hunter foi mapeado no Xq 27-q28 . A grande variabilidade de expressão, que inclui os tipos severo e leve e devido as mutações diferentes do mesmo gene. Pessoas do sexo feminino portadoras de Hunter podem ser determinadas pela dosagem de induronato - sulfatose nos leucócitos periféricos. Entretanto os resultados tem sido ambíguos em aproximadamente em 15% dos seus portadores.

Comentários

O tipo da síndrome de Hunter leve foi associada com inteligência conservada na idade adulta. A sobre vida até a 5º ou 6º década de vida é comum.

A perda auditiva em vida adulta é freqüente. A síndrome do túnel do carpo e as contraturas nas articulações também, pois o que diferencia é que a progressão é mais lenta.

Bibliografia

SMITH, J., Padrões Reconhecíveis de Malformações Congênitas, 5º Edição, S.P., 1998, Ed. Manole.


Síndrome de Hunter
Estado de Minas
18/08/2008
Márcia Maria Cruz

http://www.shire.com.br/noticias/shire-na-imprensa/94-sindrome-de-hunter

Doença rara afeta 200 pessoas em todo o Brasil, dos quais 58 são de Minas Gerais

Duas novidades prometem melhorar a vida dos portadores da mucopolissacaridose (MPS), uma doença genética raríssima, progressiva e multissistêmica. Chega ao mercado brasileiro o idursulfase, um medicamento para a MPS do tipo 2, que já era usado por pacientes de mais de 40 países, mas só foi aprovado para venda no Brasil há dois meses, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Provocada por uma deficiência enzimática, a doença tem sete tipos. O tipo 2 é também conhecido como síndrome de Hunter.

A outra novidade é o tratamento multidisciplinar no Hospital Infantil João Paulo II, da Rede Fhemig. Além de enfermeiro, pediatra, cirurgião, pneumologista, cardiologista e fisioterapeuta, a equipe foi reforçada com nutricionista, psicólogo, assistente social, fonoaudiólogo e terapeuta ocupacional. O grupo, que já trabalha com enfermidades complexas, foi capacitado em junho, para atender esses pacientes de forma a lhes proporcionar melhor qualidade de vida.

O medicamento é muito caro. O gasto por paciente varia de R$ 700 mil a R$ 1 milhão por ano. Por isso, segundo a presidente da Associação Mineira dos Portadores de Mucopolissacaridoses (AMPMPS), Miriam Sandra Gontijo Oliveira, o acesso ao tratamento tem ocorrido por meio de liminares judiciais, na maioria dos casos, ou pelo uso compassivo – quando as crianças fazem parte de pesquisas científicas. Ela reconhece que o tratamento é dispendioso, mas lembra que o acesso é um direito das crianças, uma vez que, quando isso não ocorre, podem até mesmo morrer.

Em Minas, 58 crianças são portadoras da mucopolissacaridose. Do total de portadoras, 28 ganharam liminar na Justiça e já recebem o medicamento. Porém, a batalha judicial para conseguir o medicamento é um sofrimento a mais para as famílias. O filho da vice-presidente da AMPMPS Dulcinéia Freitas Pereira de Paula, Victor Hugo Freitas de Paula, de 12 anos, é uma delas. O menino precisa fazer a reposição semanal de enzima para combater as complicações da doença, como a dificuldade respiratória. “A maior dificuldade no tratamento é o deslocamento para as crianças que moram no interior para os Hospitais João Paulo II e Hospital das Clínicas, ambos em Belo Horizonte.” Só existe medicação para os tipos 1, 2 e 6. Para os outros, não há pesquisas nos laboratórios.

No Brasil, foram detectados cerca de 200 pacientes. No mundo, estima-se que foram diagnosticados cerca de 2 mil portadores da síndrome. Trata-se de uma doença genética, autossômica recessiva, que faz parte dos erros inatos do metabolismo. A enfermidade se caracteriza pela falta de enzima que realiza a digestão de componentes das estruturas das células, conhecidos como glicosaminoglicanos (GAG), que são moléculas formadas por açúcares que, junto com a água, formam substâncias viscosas e lubrificantes que permitem, por exemplo, o movimento das articulações do corpo.

FREQÜENTES Feições diferentes, crescimento do crânio, língua e lábios grossos, presença de hérnia umbilical, aumento do volume do fígado e do baço, coluna arqueada, infecção do trato respiratório (otite, sinusite, pneumonia de repetição) e problemas cardíacos (sopro no coração) são alguns dos sintomas mais freqüentes.

Os portadores da síndrome de Hunter podem apresentar também perdas auditivas, espessamento das válvulas cardíacas – que acarretam o declínio das funções cardíacas – doença por obstrução das vias aéreas e apnéia do sono. A amplitude dos movimentos e mobilidade também pode ser afetada. Nem todos os portadores de MPS são afetados da mesma maneira, e a velocidade da progressão dos sintomas é muito variável. No entanto, a síndrome de Hunter é sempre grave, progressiva e limitadora da qualidade ou do tempo de vida.


Um comentário:

E e J disse...

Fazer o diagnóstico cedo desta síndrome ajuda a
ter dias com menos sofrimento.